人生在世,吃五谷杂粮,享七情六欲,不乏三灾六难五劳七伤,其中生病尤其寻常。其间特别需要别人的关怀,包括精神上的安抚和物质上的支持。后者往往受到经济条件的限制,而前者却只需一颗善心。对于每一个病人来说,
在海滨沙滩,沐浴着和煦的阳光,和心爱的人一起品尝美味佳肴,感受幸福和舒适,这是普通人的追求。而不幸的食管癌患者,伴随他们的痛苦莫过于进食的困难。食管癌是一种起源于食管黏膜上皮组织,也就是食管最内层表面
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第 1 位。非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的 80%,我国NSCLC 发病率为39/100 000,男性略高于女性。NSCLC 中位数生存时间 为 22.7 个月,1 年总生存率为 71.8% ,5 年生存率约为 15%,约 70% 的 NSCLC 患者确诊时即为晚期。本文为大家捋了一遍 NSCLC 的诊疗要点,希望能让临床医生看了一目了然。肺癌的肿瘤标志物(TM)肺癌相关血清肿瘤标志物:癌胚抗原(CEA)、肺腺癌:CA125、CA153、肺鳞癌:细胞角蛋白片段 19(CYFRA21-1)、鳞状上皮细胞癌抗原(SCCA)小细胞肺癌:促胃泌素释放肽前体(ProGRP)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、肌酸激酶 BB(CK-BB)、嗜铬蛋白 A(CgA),可检测疗效和复发。鉴别腺癌与鳞癌的免疫组化标记物:TTF-1、 Napsin-A 、p63、P40、CK5/CK6影像学检查只解决像不像的问题,准确率最多也就80%。完全诊断金标准为活检的病理(一块肉)或细胞学诊断。治疗前必须有完全诊断金标准证据,以避免误治,造成人身伤害和经济损失。 基因突变检测标本:手术切除和活检的组织(优先)、循环肿瘤 DNA(DNA, ctDNA)或血液(血浆)标本 ctDNAALK 融合基因检测:肺腺癌、含有腺癌成分和具有腺癌分化的 NSCLC 患者EGFR 敏感基因检测:肺腺癌、含有腺癌成分、具有腺癌分化的 NSCLC、不吸烟的鳞癌患者EGFR-TKI 治疗失败检测:可再取肿瘤组织活检,明确病变组织类型,如果为NSCLC,建议行 T790M 突变、MET 基因扩增、HER2 基因扩增、PIK3CA 突变、BRAF 基因 V600E 突变、ERK 扩增等检测。点此查看:一网打尽:7 个癌肿 28 种靶向药物用法和不良反应EGFR(-) 和 ALK(-)、突变状况未知肺癌一线治疗美国东部肿瘤协作组体力状况(PS)评分≥ 3 分:不建议化疗,可行最佳支持治疗2 分:单药化疗0~1 分:含铂两药化疗±抗 VGFR顺铂 / 卡铂? 培美曲塞(用于非鳞癌 NSCLC)/ 吉西他滨 / 多西他赛 / 紫杉醇±贝伐珠单抗/长春瑞滨±恩度 / S-1不能耐受铂用非含铂两药化疗。一线治疗后维持治疗同药维持:培美曲塞(用于非鳞癌 NSCLC)、吉西他滨换药维持:培美曲塞(用于非鳞癌 NSCLC)、多西他赛2. 肺癌二线治疗多西他赛、培美曲塞(用于非鳞癌 NSCLC)3. 肺癌三线治疗临床试验、最佳支持治疗ALK(+)中国 NSCLC 患者 ALK 融合基因的阳性率为 3%~11%。ALK-TKI 治疗:克唑替尼耐药后治疗:色瑞替尼、AlectinibEGFR(+) 的EGFR-TKI 治疗我国肺腺癌患者 EGFR 基因突变率为 50.2%。EGFR 基因敏感突变的 4 种类型:外显子 19 缺失突变(19del)、外显子 21 点突变、外显子 18 点突变、外显子 20 插入 突变(BIM)。一线治疗:吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、埃克替尼;一线化疗后未进展(CR、PR、SD)可选择 EGFR-TKI 维持。二线治疗:一线和维持治疗时未应用EGFR-TK,二线优先考虑。三线治疗:EGFR-TKI、临床试验耐药后治疗(根据 Yang JJ 等人「Lung Cancer. 2013;79(1):33-9.」报道整理)T790M 点突变(占 50%):AZD9291MET 基因扩增、PI3K基因突变、EGFR基因扩增:研究中点此查看:快速上手指南:NSCLC 小分子靶向药物耐药处理共识免疫治疗Nivolumab:既往治疗失败的晚期肺鳞癌Pembrolizumab:PD-L1 蛋白表达阳性的既往治疗失败的晚期 NSCLC对于晚期鳞状 NSCLC,化疗仍是标准治疗方案。吉西他滨+铂类的两药方案较其他三代化疗方案的临床获益更高,同药维持应首选吉西他滨。多西他赛是二线治疗的首选方案,尽管 LUX-Lung8 取得了阳性结果,但 TKI 不应作为鳞癌的治疗选择。鳞癌中存在的基因或通路变异可以作为未来的治疗靶点,目前处于研发和试验阶段的新药将为我们带来答案。培美曲塞/顺铂是基因突变未知或野生型晚期非鳞 NSCLC 的一线化疗方案。培美曲塞的持续治疗方案均能够显著提升晚期非鳞 NSCLC 患者的生存获益,但培美曲塞适用人群更广泛。TKI 药物可显著改善 EGFR/ALK 突变型晚期非鳞 NSCLC 患者的 PFS,但化疗并非不可选择,培美曲塞在明确 EGFR突变的 NSCLC 患者中有优于其他三代化疗药物的疗效,并且在 ALK 重排型患者中也展示出优于多西他赛的治疗效果。晚期 NSCLC 治疗新思考:持续治疗策略晚期肺癌的持续治疗理念已经得到临床的广泛接受,晚期 NSCLC 持续治疗策略的优化思路可归结为:培美曲塞高效、安全、耐受性好,是目前最适合持续治疗的化疗药物,能够显著改善晚期非鳞 NSCLC 患者的生存,并且其临床获益不受年龄和诱导治疗效果影响,不干扰患者生活质量,已得到国内外各大指南的一致推荐。贝伐单抗持续治疗的临床获益和患者生活质量与培美曲塞相似,但在实际应用中,贝伐单抗需要考虑更多临床问题,而培美曲塞持续治疗一线诱导使用更方便的两药方案,并且适用人群更广泛,无需考虑患者的咯血史、凝血功能、高血压、年龄等因素。晚期 NSCLC 的未来治疗策略仍然以最大化患者生存获益为核心,靶向及免疫治疗领域的新药研发以及高效、低毒药物的强强联合是主要的研究方向。
胸腺肿瘤的研究《胸腺肿瘤及其外科治疗》癌症进展,2005,3(6):560-565。《胸腺瘤外科治疗及预后分析》。《胸腺瘤预后的Cox多因素分析及分期探讨》。《重症肌无力合并胸腺瘤的手术治疗和临床病理分析》中国现代手术学杂志,2005,9(4):251-254。《胸腺瘤切除术后重症肌无力的临床分析》中华外科杂志,2004,42(9):540 -542。《胸腺癌患者临床病理特点和预后》中华肿瘤杂志,2004,26(4):223-225。《111例Ⅲ期胸腺瘤治疗结果分析》中华放射肿瘤学杂志 2012年21卷06期 513-517页其他纵隔、胸壁肿瘤的研究《后纵隔良性囊肿1例》。中国现代手术学杂志 2011年15卷01期 77-78页《纵隔原发性软组织肉瘤22例诊治分析》。中华医学杂志 2008年88卷07期 468-470页3《原发性纵隔肿瘤295例诊治》。中国医刊 2008年43卷10期 38-40页2《呼吸系统外支气管囊肿20例外科治疗》中国现代手术学杂志。2013年17卷06期 441-444页-516页《胸骨肿瘤的外科治疗和修补方法》中华肿瘤杂志。2012年34卷07期514食管、贲门癌的研究《贲门腺癌切除患者预后的多因素COX模型分析》、《贲门腺癌淋巴结转移及分站的COX模型多因素分析》、《贲门腺癌的外科治疗》中华肿瘤杂志,1988,10,376《贲门癌的外科治疗结果》中华肿瘤杂志,1998,20(2):140《食管癌综合治疗评价》Esophagus, 1988,1,24.《胸段食管癌左右胸入路清扫淋巴结的结果比较》。中华肿瘤杂志 2012年34卷04期 296-300页《经右胸一切口或胸腹二切口治疗食管中上段癌。》中国肿瘤临床(英文版) 2008年5卷01期64-66页2《内镜超声及CT扫描评价食管癌术前分期的价值》中国首届国际食管癌学术会议暨第七届全国食管癌学术会议论文集 , 2005 。肺癌的研究《肿瘤标志物在肺癌诊断中的作用》癌症进展,2003,1(4):222-225。《肿瘤转移相关蛋白BSP、OPN、E-Cadherin及MMP2在肺癌组织中的表达》《肺癌转移的研究》《肺癌微小转移探测方法》《肺癌的临床分期与外科病理TNM分期比较》中华肿瘤杂志,2005,27(9),551-553。《超声内镜引导下经支气管针吸活检对肺部及纵隔病变的诊断价值》。中华医学杂志 2010年90卷16期 1109-1112页《肺腺鳞癌临床病理特点和外科治疗预后研究。》中国现代手术学杂志 2009年13卷04期 241-244页《肺腺鳞癌淋巴结转移规律的探讨。》中华肿瘤杂志, 2009.31(7):524-527。《电视辅助胸外科手术与常规开胸手术治疗非小细胞肺癌的近期效果比较》中华肿瘤杂志 2012年34卷04期301-305页《双侧开胸治疗左主支气管病变侵及隆突病例分析》中华医学杂志 2010年90卷03期 205-207页2《T4肺癌侵及心脏大血管的外科治疗》中华医学杂志 2008年88卷06期 383-386页4《袖状肺叶切除合并肺动脉或上腔静脉成形术治疗53例肺癌》中国肿瘤临床 2008年35卷03期 132-134页2《双侧同时双原发肺癌的一期手术治疗》中国医刊 2008年43卷02期 35-36页2 其他研究《Evaluation of pulmonary function in thoracic surgery》、《术前心功能检查在胸部肿瘤外科治疗中的意义》中国现代手术学杂志,2006,10(1):2-5。《常规肺功能检查与运动心肺功能检查在预测高危胸部肿瘤患者术后心肺并发症中的作用。》中华肿瘤杂志 2012年34卷01期 51-56页《电视胸腔镜在胸部肿瘤外科中的应用》。中华医学杂志 2010年90卷09期 621-623页《BSP(骨唾液酸蛋白)及相关物质在肿瘤侵袭转移中作用的研究》 长期从事胸部肿瘤外科的临床诊治工作,并对胸腺肿瘤、食管贲门癌和肺癌临床病理特点和外科治疗预后,以及胸部肿瘤早诊技术、手术并发症防治进行了深入研究,研究课题包括《胸腺瘤外科治疗及预后分析》、《胸腺瘤预后的Cox多因素分析及分期探讨》、 《重症肌无力合并胸腺瘤的治疗和临床病理分析》、《胸腺癌患者临床病理特点和预后》、 《胸腺瘤切除术后重症肌无力的临床分析》、《胸腺肿瘤及其外科治疗》, 《贲门腺癌切除患者预后的多因素COX模型分析》、贲门腺癌淋巴结转移及分站的COX模型多因素分析》、《吻合口瘘的内引流治疗法》、《食管胃颈部吻合喉返神经的保护》,《较早期肺癌、食管癌微小转移的生物学诊断技术》、《肿瘤标志物在肺癌诊断中的作用》、《肿瘤转移相关蛋白BSP、OPN、E-Cadherin及MMP2在肺癌组织中的表达》、《肺腺鳞癌转移规律的探讨》、《伴N3淋巴结肿大的非小细胞肺癌的外科诊治》,《小切口不断肋开胸》,《术后止痛方法研究》,《Evaluation of pulmonary function in thoracic surgery》,《心功能检查在胸部肿瘤外科手术中的意义》和《原位杂交技术在临床细胞诊断学中的应用价值》等等。同时对手术并发症的防治进行过深入的研究。参与编写《肿瘤科主治医生800问》,《肿瘤诊断治疗学》,《胸部肿瘤学》等书籍编写工作。大量的临床实践和研究促进了在疾病的诊断及外科手术治疗方面经验的积累。其中贲门癌,胸腺肿瘤的研究成果多次获奖。
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心肺功能能反映对手术的承受能力以及术后恢复情况。是术前常规的检查项目。下面介绍一些在家里自我判断心肺功能的7个办法。 一、登楼试验 能用不紧不慢的速度一口气登上三楼,不感到明显气急与胸闷,心则心肺功能良好。 二.血压检查 舒张期血压与收缩期血压之比正常为50%左右,如果低于25%,或高于75%,则说明心肺功能较差. 三、血压与脉搏计算 收缩期血压加上舒张期血压之和,再乘以每分钟脉搏数,如果乘积在13000—20000之内,则心肺功能良好。 四、血压、脉搏与活动试验 平睡时血压、脉搏正常,在30—40秒钟内较快地坐起,如果下降不到1.4千帕,脉搏每分钟加快10—20次,表示心肺功能良好。相反,血压下降超过1.4千帕,脉搏每分钟加快20次以上,甚至出现恶心、呕吐、眩晕、冷汗等现象,说明心肺功能很差。 五、哈气试验 距离一尺左右点燃一根火柴,使劲哈口气,能将火焰熄灭则心肺功能不错。 六、小运动量试验 原地跑步一会儿,脉搏增快到每分钟100—120次,停止活动后,如能在5—6分钟脉搏恢复正常者,心肺功能正常。 七、憋气试验 深吸气后憋气,能憋气达30秒钟示心肺功能很好,能憋气达20秒钟以上者也不错。
我们单位大家也知道是全国最大的肿瘤专科医院,全院约1600人,每年大约有3到4人患恶性肿瘤。发病率是不是有点太高了? 闲聊时,朋友总在问:肿瘤可预防吗?我讲:的确不容易.但是,目前国内外的资料归纳起来,有几条是被普遍认同的。按他们的重要性排列如下:1.生活愉快,平和待世。2.有规律的生活,长期不变。3.已有疾病的治疗和控制。4.不良嗜好的戒除,规避致癌物刺激。5.适当地锻炼身体。6.有家族史者定期查体,家族中患病者越多,越应当接受医学指导。新年即将到来,祝博友们身体健康!
据统计,非小细胞肺癌是肺癌中占比最大的群体,约占85%,其中,肺腺癌又是非小细胞肺癌中占比最大的一种亚型,约占55%,而基因突变发生率在肺腺癌当中又是最高的[1]。在我国肺癌人群的统计中,肺腺癌患者中EGFR突变的发生率最高,可高达48.4%(见图1饼图B);另外,就算是肺鳞癌这种很少发生基因突变的类型,EGFR突变的发生率也在4.3%左右(见图1饼图C)[2]。图1中国人群肺癌驱动基因分布情况(饼图A指在总的非小细胞肺癌患者中驱动基因的发生率;饼图B指在肺腺癌患者中驱动基因的发生率;饼图C指在肺鳞癌患者中驱动基因发生率。卫健委原发性肺癌诊疗指南(2022年版)筛查和诊断国家癌症中心于2020年发布的《中国肺癌筛查标准》以及2021年最新发布的《中国肺癌筛查与早诊早治指南(2021,北京)》中,建议对肺癌高危人群进行肺癌筛查。建议肺癌高危人群应符合以下条件之一:(1)吸烟:吸烟包年数≥30包年,包括曾经吸烟≥30包年,但戒烟不足15年。(2)被动吸烟:与吸烟者共同生活或同室工作≥20年。(3)患有COPD。(4)有职业暴露史(石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟尘)至少1年。(5)有一级亲属确诊肺癌。注1:吸烟包年数=每天吸烟的包数(每包20支)×吸烟年数注2:一级亲属指父母、子女及兄弟姐妹(一)肺癌的危险因素。国家癌症中心于2021年发布了《中国肺癌筛查与早诊早治指南(2021,北京)》。其中,对中国肺癌的主要危险因素归纳如下:1.吸烟和被动吸烟吸烟是目前公认的肺癌最重要的危险因素。香烟在点燃过程中会形成60余种致癌物。烟草中的亚硝胺、多环芳香碳氢化合物、苯并芘等,是对呼吸系统致癌性很强的物质。1985年,世界卫生组织国际癌症研究机构确定吸烟为肺癌病因。吸烟与肺癌危险度的关系与烟草的种类、开始吸烟的年龄、吸烟的年限、吸烟量有关。在一项对国内外公开发表的关于中国吸烟人群与肺癌的研究文献进行的Meta分析显示,吸烟者患肺癌的风险为不吸烟者的2.77倍(比值比:2.77,95%置信区间:2.26~3.40)被动吸烟也是肺癌发生的危险因素,主要见于女性。被动吸烟与肺癌的关联最早于20世纪80年代初报道。Stayner等在2003年对22个工作场所烟草暴露与肺癌危险的研究进行Meta分析表明,非吸烟工作者因工作环境被动吸烟肺癌的发病危险增加24%(相对风险率=1.24,95%置信区间:1.18~1.29),而在高度暴露于环境烟草烟雾的工作者的肺癌发病危险则达2.01(95%置信区间:1.33-2.60),且环境烟草烟雾的暴露时间与肺癌有非常强的关联。2.慢性阻塞性肺疾病史慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)是由慢性炎症引起的气道病变,可导致肺泡破坏,支气管腔狭窄,终末期出现不可逆性肺功能障碍。在对国内外1995年以来公开发表的探索COPD与肺癌关联强度的研究系统检索并进行Meta分析的结果显示,病例对照研究和队列研究中,COPD患者患肺癌的风险分别是无COPD者的1.43倍(相对风险率:1.43,95%置信区间:1.14~1.81)和1.57倍(相对风险率:1.57,95%置信区间:1.20~2.05)。3.职业暴露多种特殊职业接触可增加肺癌的发病危险,包括石棉、氡、铍、铬、镉、镍、硅、煤烟和煤烟尘等。Lenters等对1950~2009年发表的19篇关于石棉和肺癌的Meta分析显示,每增加100f/ml石棉暴露,肺癌风险增加66.0%(相对风险率:1.66,95%置信区间:1.53~1.79)。氡是一种无色、无嗅、无味的惰性气体,具有放射性。当人吸入体内后,氡衰变产生的放射性粒子可对人的呼吸系统造成辐射损伤,引发肺癌。含铀矿区周围氡含量高,而建筑材料是室内氡的最主要来源。如花岗岩、砖砂、水泥及石膏等,特别是含放射性元素的天然石材。欧洲、北美和中国的三项汇总分析结果表明,氡浓度每增加100Bq/m3,肺癌的危险分别增加8%(95%置信区间:3%~16%)、11%(95%置信区间:0~8%)和13%(95%置信区间:1%~36%)。铍是一种碱性稀有金属,被广泛应用于航天、通讯、电子以及核工业等方面。铍和铍化合物已被美国国家毒物学办公室列为已知的人类致癌物。镍是天然存在于地壳中的金属元素。金属镍及其化合物被广泛应用于工业生产过程中,例如镍精炼和电镀。国际癌症研究机构于1987年将镍确认为Ⅰ类致癌物。国内有学者通过体外研究证实,镍化合物(如氯化镍)可激活人肺癌细胞中的TLR4信号途径,而TLR4/MyD88的信号转导促进了镍诱导的人肺癌细胞的侵袭能力。室内煤烟暴露是肺癌的危险因素。Zhao等对中国人群研究的Meta分析显示,室内煤烟暴露可使肺癌风险增加1.42倍(比值比:2.42,95%置信区间:1.62~3.63),使女性肺癌风险增加1.52倍(比值比:2.52,95%置信区间:1.94~3.28)。4.肺癌家族史和遗传易感性肺癌患者中存在家族聚集现象。这些发现说明遗传因素可能在对环境致癌物易感的人群和(或)个体中起重要作用。Matakidou等的系统评价结果显示肺癌家族史与肺癌的相对风险率为1.84(95%置信区间:1.64~2.05);林欢等报道了633例的肺癌家系调查,家系中有1个肺癌患者的调整比值比为2.11,2个以上的肺癌患者调整比值比达到4.49。在非吸烟者中则为1.51(95%置信区间:1.11~2.06)。目前认为涉及机体对致癌物代谢、基因组不稳定,DNA修复及细胞增殖和凋亡调控的基因多态性均可能是肺癌的遗传易感因素,其中代谢酶基因和DNA损伤修复基因多态性是其中研究较多的两个方面。5.其他与肺癌发生有关的其他因素还包括营养及膳食、体育锻炼、免疫状态、雌激素水平、感染(人类免疫缺陷病毒、人乳头瘤病毒)、肺部慢性炎症、经济文化水平等,但其与肺癌的关联尚存在争议,需要进一步研究评价。《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南(2021版)》1. 吸烟: 吸烟可显著增加肺癌的发病风险。2. 二手烟或环境油烟吸入史:亚洲人群中非吸烟女性的肺癌发生率显著高于欧美人群,推测可能与二手烟暴露和厨房等场所的环境油烟暴露有关。3. 职业致癌物质暴露史:长期接触氡、砷、铍、铬、镉及其化合物等高致癌物质者更易罹患肺癌。石棉暴露可显著增加肺癌的发病风险。另外,二氧化硅和煤烟也是明确的肺癌致癌物。4. 个人肿瘤史:既往罹患其他恶性肿瘤者可能携带异常基因突变,基因突变可增加肺癌的发病风险。5. 直系亲属肺癌家族史:一级亲属被诊断为肺癌的个体患肺癌的风险明显升高。6. 慢性肺部疾病史:慢性阻塞性肺疾病、肺结核和肺纤维化等慢性肺部疾病患者肺癌发病率高于健康人群。2020版NCCN肺癌筛查指南肺癌的危险因素肺癌的危险因素包括:吸烟(包括二手烟),职业性致癌物质的暴露(砷、铬、石棉、镍、镉、铍、二氧化硅、柴油废气、煤油烟等),氡的暴露,既往恶性肿瘤病史(如肺癌、淋巴瘤、吸烟相关恶性肿瘤,如:膀胱癌及头颈部肿瘤等),肺癌家族史,肺部相关疾病史(慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化),激素替代治疗(女性)。高危险组1的入组标准:55~77岁;30包/年或以上吸烟史;具有吸烟史,而戒烟时间短于15年。新版中将年龄从74岁增加到了77岁,主要考虑到人群预期寿命。高危险组2的入组标准:50岁或者以上;20包/年或以上吸烟史;有至少一条高危因素(二手烟除外)。对于此类人群,指南推荐进行低剂量CT筛查。延长的原因。对于此类人群,指南推荐进行低剂量CT筛查,且即使首次检查为阴性或者结节大小未达到进一步检查标准,仍然推荐每年进行低剂量CT筛查。中危险组的入组标准:50岁或者以上;20包/年或以上吸烟史(包括二手烟暴露);无其他高危因素。指南不推荐对此类患者进行低剂量CT筛查。低危险组的入组标准:50岁以下;20包/年以下吸烟史。指南不推荐对此类患者进行低剂量CT筛查。注解:1.肺癌筛查适用于肺癌的高危潜在治疗对象。胸部x光不推荐用于肺癌筛查。2.所有目前吸烟的人都应该被劝告戒烟,既往吸烟者应该被劝告保持戒烟。3.肺癌筛查不应被认为是戒烟的替代品。吸烟史应记录吸烟者的既往暴露程度(以包年计)和已戒烟时长。4.被特别识别为肺部致癌物为:二氧化硅、镉、石棉、砷、铍、铬、柴油烟雾、镍、煤烟和烟尘。5.在肺癌、淋巴瘤、头颈癌或吸烟相关癌症的幸存者中,新发原发性肺癌的风险提升。6.二手烟暴露的致癌性异质性较强,且该暴露可变性较大,风险增加的证据各不相同。因此,二手烟并不独立地被认为是推荐肺癌筛查的一个充分危险因素。7.虽然随机试验证据支持筛查截至77岁,但是否需要对77岁以上的人群实行筛查,尚无定论。目前认为,只要目标还是潜在的肺癌治疗对象,就可以纳入筛查人群。8.所有的筛查和随访胸部CT都应在低剂量(100-120kVp和40-60mAs或更低)下进行,除非需行增强CT以评估纵隔异常或淋巴结。中华医学会放射学分会心胸学组2015年《低剂量螺旋CT肺癌筛查专家共识》,建议将高危人群定义为:(1)年龄50岁-75岁;(2)至少合并以下一项危险因素:①吸烟≥20包/年,或者吸烟指数400年支以上(吸烟指数=吸烟的年数×每日吸烟的支数),其中也包括曾经吸烟,但戒烟时间不足15年者;②被动吸烟者;③有职业暴露史(石棉、铍、铀、氡等接触者);④有恶性肿瘤病史或肺癌家族史;⑤有慢性阻塞性肺病(COPD)或弥漫性肺纤维化病史。
在门诊见到大批,因同时期多发的肺磨玻璃结节(GGO)而就诊的患者。他们的结节有典型的癌前病变或早期癌特征。这类患者有较多共性。每次遇到他们,都需把这些共性,进行详细说明。因此总在考虑将这些问题,写下来
奥希替尼:从二线到一线,耐药机理图谱逐渐勾勒在东亚和欧洲的肺腺癌(LUADs)患者群体中,表皮生长因子受体(EGFR)突变的概率分别为40%~60%和7%~10%。针对EGFR突变,小分子的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗可以给患者带来治疗结局和预后的显著改善。奥希替尼是不可逆的第三代EGFR-TKI,AURA3和FLAURA研究,奠定了奥希替尼在EGFR突变的晚期NSCLC的二线和一线治疗地位。近期ADAURA研究结果显示奥希替尼在ⅠB~ⅢA期EGFR突变NSCLC辅助治疗中的无病生存期(DFS)亦取得了令人满意的结果。尽管如此,患者在奥希替尼治疗之后依旧不可避免的出现耐药,其中EGFRC797S突变、MET扩增、HER2扩增和小细胞肺癌(SCLC)转化被认为是常见的获得性耐药机制,当然,仍有少数患者初始未能反应于奥希替尼,即还存在着奥希替尼的原发性耐药。由于奥希替尼治疗后的耐药机制复杂且异质,这给后续的治疗策略制定带来了巨大的挑战。根据美国国立癌症综合网络(NCCN)指南的建议,如果患者在使用奥希替尼治疗的过程中,出现原发病灶的快速增大、多发转移或者症状进一步恶化时,则应该更改治疗策略,目前后线标准治疗仍是含铂双药化疗。然而,同时进行肿瘤组织活检或者血液样本的基因检测以明确耐药机制是非常重要的。当前,系列的临床前和临床研究正在不断开展,以期能够开发出可以克服奥希替尼耐药的治疗手段。在此,本文将围绕奥希替尼耐药机制和潜在的治疗策略进行综述。图1:奥希替尼原发性耐药和获得性耐药的机制原发耐药:初始获益欠佳人群的探索及策略BIM缺失多态性和EGFR20外显子插入的NSCLC患者未能从奥希替尼中获得更佳获益。BIM缺失多态性:BIM缺失在东亚人群中的占比约为12%~18%,该突变可以导致促凋亡BCL-2同源结构域3(BH3)的表达受损,抑制BCL-2蛋白的抗凋亡作用。目前,BIM缺失多态性是被认为是一代EGFR-TKI的原发耐药机制,而联合化疗能提高其客观缓解率(ORR)及无进展生存期(PFS)。同样,在体外研究中显示具备BIM缺失多态性的EGFR突变NSCLC细胞系对奥希替尼表现出了凋亡抗性,且在临床研究中显示,BIM缺失的患者接受奥希替尼治疗后的客观缓解率(ORR)较差(28%vs52.5%,P=0.026),PFS较短(8.3个月vs10.5个月,P=0.031),因此,合并BIM缺失的患者在进行奥希替尼治疗时可能存在着低的治疗反应率。针对此类人群患者,奥希替尼联合化疗会是潜在获益的治疗策略,目前有尚多的Ⅰ期临床研究及临床前研究探索联合抗凋亡抑制剂如HDAC抑制剂、BCL-2/BCL-XL抑制剂,并展现初步的抗肿瘤活性效果。EGFR20外显子插入:EGFR20外显子插入(EGFR20ins)在EGFR突变患者中的占比约为4%~12%。EGFR20ins的晶体结构不能对EGFR的ATP结合袋的结构造成直接影响,使其与EGFR-TKI的亲和力低。根据回顾性研究显示,接受奥希替尼治疗的EGFR20ins患者的ORR和PFS分别仅为5%~6.5%和2.3~3.6个月。幸运地是,目前有大量临床研究针对这个特殊靶点,CLN-081、Poziotinib、Mobocertinib和EGFR/cMET双抗Amivantamab等药物临床研究正在进行中,其中,Amivantamab已于2021年5月被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗接受铂类化疗期间或之后疾病进展的携带EGFR20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。继发耐药:“条条大路通罗马”奥希替尼继发性耐药的机制主要包括EGFR依赖性(On-target)和EGFR非依赖性(Off-target)两大方向。EGFR依赖性耐药机制(On-target):EGFRC797S突变是其中最常见EGFR继发耐药的突变类型,在一、二线奥希替尼治疗中占比分别为0%~7%和14%~29%。EGFRC797S突变的机制是由于与三磷酸腺苷(ATP)结合的797密码子的丝氨酸取代了半胱氨酸,而奥希替尼被设计为与EGFR激酶结合位点C797共价结合,因此,该突变导致奥希替尼与EGFR的共价结合活性丧失,主要包括:EGFR突变/C797S、EGFR突变/T790M/C797S反式和顺式变异。其他EGFR依赖性耐药机制包括EGFR非经典点突变主要包括:18号外显子的G719A、L718Q/V、G724S,20号外显子的E758D、M766Q、S768I、L792H/V、G796S/C、C797G、V802I以及21外显子的V834L。此外,获得性的EGFR20ins和EGFR扩增伴随亦是奥希替尼的获得性耐药机制。EGFRC797S突变的治疗策略多样化,,当EGFR突变合并C797S,不伴随T790M的情况下,能获益于一代EGFR-TKI。一代+三代EGFR-TKI可作用于EGFR突变/T790M/C797S反式变异。EGFR突变/T790M/C797S顺式变异处理较为棘手,布加替尼联合抗EGFR单抗较单纯化疗显示出更佳的抗肿瘤活性,作为可选策略。同时,也有奥希替尼联合抗血管生成治疗达到长期PFS的案例报导。目前,TQB3804,BJ-04-125-02,JND3229等四代EGFR-TKIs被认为是突破C797S继发耐药的有力药物。EGFR非依耐性耐药机制(Off-target)主要包括旁路信号通路改变、下游信号通路改变以及病理学转化。旁路信号通路改变:MET扩增是最常见的机制,在奥希替尼一线、二线治疗中的占比分别为7%~15%和5%~50%,该机制以EGFR非依赖性的方式致ERBB3的磷酸化和下游PI3K/AKT信号通路的激活导致奥希替尼耐药。与之相比而言,MET14号外显子跳跃的发生几率较低。针对MET扩增的继发耐药,ⅠB期的TATTON研究表明,奥希替尼联合MET抑制剂(赛沃替尼)显示其抗肿瘤活性。真实世界研究提示奥希替尼联合克唑替尼也可为应对策略。HER2扩增在奥希替尼一、二线治疗中的占比分别为2%和5%,少见的HER216号外显子跳跃被认为是奥希替尼耐药的机制。针对HER2基因变异引起的继发耐药,目前缺失良好的共识。NCCN指南将HER2-抗体偶联药物如T-DM1、T-DXd作为HER2突变NSCLC的可获得靶向药物,但在EGFR-TKI继发耐药中的应用缺少临床的验证。驱动基因融合亦是奥希替尼的耐药机制,主要包括:ALK、RET、ROS1、以及NTRK融合,占比约为1%~10%,驱动基因融合可以持续的激活EGFR-TKI所抑制的下游通路,导致奥希替尼耐药,奥希替尼联合相应靶点的治疗药物如ALK抑制剂(克唑替尼、阿来替尼)、ROS1抑制剂(克唑替尼)及RET抑制剂(普拉替尼),均在文献中有相应报导具有良好反应。下游信号通路改变:MAPK-PI3K信号通路和细胞周期基因是EGFR所激活下游信号通路。MAPK-PI3K信号通路的获得性耐药改变主要包括BRAFV600E(3%)、KRAS突变(3%~8%)以及PI3KCA突变(4%~11%)和融合(5%)。PIK3CA突变/扩增,可以激活PI3K通路,并且亦可以与其他驱动基因共存导致奥希替尼的耐药。细胞周期基因所致的奥希替尼耐药占比约为10%~12%,主要包括cyclinD1、cyclinD2、cyclinE1、CDK4、CDK6的扩增和CDK2A的突变。针对下游通路改变介导的继发耐药,BRAF突变既是致癌突变也是获得性耐药突变,潜在的治疗策略包括:奥希替尼+达拉非尼+曲美替尼、奥希替尼+Vemurafenib;KRASG12X突变被认为是原发驱动基因改变,其相应靶向药物Sotorasib针对KRASG12C突变的NSCLC患者,一被美国FDA批准上市,尚未见其在EGFR-TKI耐药患者的应用。病理学转化:主要是NSCLC向小细胞癌(SCLC)、鳞状细胞癌(SCC)以及上皮间充质转化(EMT)。在一代的EGFR-TKI治疗中,SCLC的转化被认为是奥希替尼内在的耐药机制,从而影响预后。奥希替尼的治疗后发生SCLC的概率与一代EGFR-TKI类似,占比约2%~15%。继发SCC转化概率约为7%~9%,EMT转化较为少见。组织学为基准的化疗方案目前仍是对病理学转化的主要策略,如依托泊苷+铂类化疗或紫杉醇+铂类化疗。图2:奥希替尼耐药后的应对策略联合治疗:耐药机制未知,1+N治疗模式探索对于30%-50%的患者,尽管重活检及基因检测后,仍不能明确其耐药机制。对于此类患者,临床试验是可推荐的途径,临床研究方向集中在联合治疗。化疗联合治疗:EGFR-TKI耐药后线化疗是否继续联合TKI,是一个值得讨论的问题。III期随机对照试验(RCT)IMPRESS研究表明,进展后继续吉非替尼联合化疗与单一化疗并没有改善PFS。一项回顾性研究表明T790M阳性奥希替尼难治性患者接受奥希替尼联合化疗的比单纯化疗取得更好的OS。与IMPRESS研究类似,COMPEL研究(NCT04765059)正在进行中,旨在探索一线奥希替尼进展后持续奥希替尼联合化疗与单一化疗的疗效差异。抗血管生成联合治疗:在一项1/2期研究中,奥希替尼联合贝伐单抗的一线治疗达到了80%的ORR和19个月的中位PFS。联合治疗作为一线治疗的III期研究正在进行(NCT04181060)。一项回顾性研究显示,奥希替尼联合阿帕替尼可改善奥希替尼耐药NSCLC患者的ORR和DCR。免疫治疗联合治疗:ImPower150显示,在EGFR-TKI进展患者中,与化疗相比,阿替丽珠单抗联合化疗并未改善PFS,仅在免疫+化疗+贝伐珠单抗的四联疗法中观察到了PFS的改善。TATTON研究提示,奥希替尼与度伐利尤单抗的联合,并未对患者产生协同抗肿瘤作用,反而会引起较高的间质性肺炎发生率。KEYNOTE-789III期RCT研究旨在探索培美曲塞和铂类化疗联合或不联合帕博丽珠单抗治疗EGFR阳性耐药患者,包括奥希替尼一线/二线耐药,其临床研究公布将会带来临床的指导意义。未来展望:黎明破晓,曙光已至总之,现在奥希替尼耐药机制已逐渐清晰,但依旧亦存在着需要进一步探索的机制。对于奥希替尼耐药的患者,再次活检及基因检测是十分重要的,以指导后续的治疗策略。目前对奥希替尼耐药的应对策略主要是marker-driven的方式,即针对精准的耐药机制采取精准的治疗。奥希替尼联合其他驱动靶点治疗初显锋芒,后线免疫治疗疗效等待随机对照临床研究报道,四代EGFR-TKI被给予希望与期待。相信当前已开发出系列的克服奥希替尼耐药的治疗手段,待临床研究验证,进一步应用于临床。